2.4  球面对称设计法优化处方：在单因素实验结果的基础上可知，泛昔洛韦分散片中崩解剂的用量、崩解剂内外加的比例和粘合剂用量对泛昔洛韦分散片的分散均匀性有显著影响，以这三个因素为考察对象，运用球面对称法进行优化。本实验的3因素与5水平分别列于Tab 1中，3个因素分别以x1、x2、x3表示，5水平的代码分别为，-1，0，1，。试验结果见表2。

　　表1  不同影响因子水平表（略）

　　表2  三因素实验的价值比较（略）

　　表3  最速下降法多元回归分析的二次方程的各系数（略）

　　将样本中变量的最大值和最小值找出，将样本中的变量值归一为MAX和MIN之间的小于＋－1的小数，对以上结果用最速下降法进行拟合，得到分散均匀性的多元回归方程的系数表，模型方程式为二项式方程，二项式方程为：

　　y＝b0+b1x1+b2x2+b3x3+b11x12+b12x1x2+b13x1x3+b22x22+b23x2x3+b33x32

　　采用Bootstrapt 法为标准误差自助评估法，参数向量长度的最大值定为100，最优容限为1E-15，函数精度为1E-15，参数在一步迭代过程中的变化大于1 E+20，则迭代停止。以此方法得到各步迭代结果，回归方程的各统计量以及对应于不同因变量的各系数，结果见表3。

　　将求得的系数带入二项式方程，得到如下回归方程：

　　Ydispersible time=1.026515452-0.161058409x1+0.009444897x2+0.06882247x3+0.007604805x12+0.000886485x1x2-0.004614212x1x3-0.000168467x22-0.000994891x2x3+0.002678277x32

　　若以上式为标准，寻求区域极小值，其中限定2.5≤x1≤15，30≤x2≤60，1≤x3≤10，得到的自变量值为：x1＝9.144，x2＝30，x3＝1，函数值为0.56402，即崩解时间为114″；

　　根据实验数据及统计结果，作者选择优化取值的处方（自变量的取值在球面对称设计法实验的取值点以外），进行实验，x1＝10，x2＝30，x3＝1，测定崩解时间，实验值为108″，与二项式方程的预测值的残差值为8″，且片剂的可压性、硬度良好，这说明球面对称设计模型对既定因变量的预测是较为成功的。

　　表4  分散均匀性的实验真实值与预测值比较（略）

　　2.5  自制分散片与市售片溶出度的比较：根据2.3所述的溶出度测定方法，比较自制分散片与市售普通片的溶出度，结果见图1。结果表明，自制片的溶出度明显优于市售普通片。

　　图1  自制片与市售片溶出度的比较（略）

　　3  讨论

　　球面对称设计法［4］是在总结球面设计及其他设计方法优点基础上提出来的较新颖的筛选试验方法。其优点是试验次数较少,试验精度高,并适用于多因素、多水平的试验。比正交试验法更简化，比均匀设计法更全面，并且得到的关系式可以确定在实验范围内的任何试验点的预测值。

　　在筛选优化处方时，考察的指标有很多个，除了崩解时间外，片剂的可压性、硬度、成本等都需要综合考虑，在通过数学模型得到较优处方后，还需要再进行微调，以进一步将试验结果进行优化。

　　参考文献：

　　［1］  韩国柱，李绍兴，陆春，等.口服泛昔洛韦治疗生殖器疱疹［Ｊ］.中华皮肤科杂志，1999，32（3）：212-213．

　　［2］  孙剑.慢性乙型肝炎核苷类似物治疗过程中耐药性的产生及防治［Ｊ］.国外医学内科学分册，1998，25（10）：422-425．

　　［3］  陈祥生，崔盘根.国产泛昔洛韦与阿昔洛韦治疗带状疱疹的多中心临床试验［Ｊ］.中华皮肤科杂志，2000，33（1）：65-66．

　　［4］  盛海林,涂家生.球面对称设计在药剂学上的应用［Ｊ］．中国药科大学学报,1996,27(4):211-214

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